L'action se déroule en 2022, quand les États-Unis éliminent un général iranien impliqué dans un trafic d'armes. En représailles, son bras droit, le major Hassan, récupère des missiles américains et prépare une attaque contre les États-Unis. Pour l'arrêter, le général Shepherd mobilise la Task Force 141, une unité d'élite composée de personnages emblématiques comme Ghost, Soap, Price et Gaz, qui s'allient aux forces spéciales mexicaines pour traquer Hassan à travers le monde. Entre infiltration, trahisons et combats intenses, l'histoire te plonge dans une guerre moderne où chaque décision compte.